怎么制中藥顆粒

中藥顆粒劑是在湯劑和糖漿劑基礎上發展起來的劑型。它開始出現于70年代，由于輔料中蔗糖占有相當的比例，又被稱為干糖漿。后由于出現了塊狀型式但與顆粒劑一樣可沖服，故又稱為沖劑。該劑型攜帶服用方便，在80年代的中藥工業生產中曾以年遞增41.9%的速度發展。1995版中國藥典將1990年版“沖劑”重新定義為“顆粒劑”，使顆粒劑定義更為科學化。中藥顆粒劑Z初多含藥材細粉，工藝多憑經驗而定。隨著制劑質量要求的提高，制粒新設備的引入，新輔料的發掘和應用，中藥顆粒劑的制備無論從提取工藝，成型工藝都有了很大的發展，如揮發油的保存利用了包合技術，精制工藝采用高速離心技術、絮凝澄清技術、超濾技術，制粒工藝運用流化制粒技術，噴霧干燥干粉制粒技術等。 進入正題，首先了解中藥顆粒劑概念：系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細粉制成具有一定粒度的顆粒狀制劑，分為可溶顆粒、混懸顆粒和泡騰顆粒。藥材應按各品種項下規定的方法進行提取、純化、濃縮成規定相對密度的清膏，采用適宜的方法干燥，并制成細粉，加適量輔料或藥材細粉，混勻并制成顆粒；也可將清膏加適量輔料或藥材細粉，混勻并制成顆粒。應控制輔料用量，一般前者不超過干膏量的2倍，后者不超過清膏量的5倍。 如果有揮發油，揮發油應均勻噴入干燥顆粒中，密閉至規定時間或用β-環糊精包合后加入或其他的包合技術加入。制備顆粒劑時可加入矯味劑和芳香劑；為防潮、掩蓋藥物的不良氣味也可包薄膜衣。必要時，包衣顆粒劑應檢查殘留溶劑。顆粒劑的質量要求有：應干燥、顆粒均勻、色澤一致，無吸潮、結塊、潮解等現象。儲藏方法：顆粒劑應密封，在干燥處貯存，防止受潮。
        制備方法（包括提方法、濃縮干燥、制粒方法、顆粒干燥方法、整粒、包裝）
        1、提取方法
        因中藥含有效成分的不同及對顆粒劑溶解性的要求不同，應采用不同的溶劑和方法進行提取。多數藥物用煎煮法提取，也有用滲漉法、浸漬法及回流法提取。含揮發油的藥材還可用“雙提法”。
        （1）煎煮法。系將藥材加水煎煮取汁的方法。一般操作過程如下：取藥材，適當地切碎或粉碎，置適宜煎煮容器中，加適量水使浸沒藥材，浸泡適宜時間后，加熱至沸，浸出一定時間，分離煎出液，藥渣依法煎出2－3次，收集各煎出液，離心分離或沉降濾過后，低溫濃縮至規定濃度．稠膏的比重一般熱測（80－90℃）為1．30－1．35。
        為了減少顆粒劑的服用量和引濕性．常采用水煮醇沉淀法，即將水煎煮液蒸發至一定濃度（一般比重為1：1左右），冷后加入1－2倍置的乙醇，充分混勻．放置過夜，使其沉淀，次日取其上清液（必要時濾過），沉淀物用少量50％－60％乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，待濃縮至一定濃度時移置放冷處（或加一定量水．混勻）靜置一定時間，使沉淀*，率過，濾液低溫蒸發至稠膏狀。
        煎煮法適用于有效成分能溶于水，且對濕、熱均較穩定的藥材。煎煮法為目前顆粒劑生產中Z常用方法，除醇溶性藥物外，所有顆粒劑藥物的提取和制稠膏均用此法。
       （2）浸漬法。系將藥材用適當的溶劑在常溫或溫熱條件下浸泡，使有效成分浸出的一種方法。其操作方法如下：將藥材粉碎成粗末或切成飲片，置于有蓋容器中，加入規定量的溶劑后密封，攪拌或振蕩，浸漬3－5天或規定時間，使有效成分充分浸出，傾取上清液，濾過，壓榨殘液渲，合并濾液和壓榨液，靜止24小時，濾過即得。
        浸漬法適宜于帶粘性、無組織結構、新鮮及易于膨脹的藥材的浸取，尤其適用于有效成分遇熱易揮發或易破壞的藥材。但是具有操作用期長，浸出溶劑用量較大，且往往浸出效率差，不易*程出等缺點。
       （3）滲漉法。系將經過適宜加工后的藥材粉末裝于滲漉器內，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過藥材層往下流動過程中浸出的方法。其一般操作方法如下：進行滲漉前，先將藥材粉末放在有蓋容器內，再加入藥材量60％－70％的浸出溶劑均勻潤濕后，密閉，放置15分鐘至數小時，使藥材充分膨脹以免在滲漉筒內膨脹。取適量脫脂棉，用浸出液濕潤后，輕輕墊鋪在滲漉筒的底部，然后將已潤濕膨脹的藥粉分次裝人滲漉筒中，每次投入后均勻壓平。松緊程度根據藥材及浸出溶劑而定。裝完后．用濾紙或紗布將上面覆蓋，并加一些玻璃珠或石塊之類的重物，以防加溶劑時藥粉浮起；操作時．先打開滲漉筒浸出液出口之活塞，從上部緩緩加入溶劑至高出藥粉數厘米，加蓋放置浸漬24－48小時，使溶劑充分滲透擴散。滲漉時，溶劑滲入藥材的細胞中溶解大量的可溶性物質之后，濃度增高，比重增大而向下移動，上層的浸出溶劑或較稀浸出溶煤置換其位置，造成良好的細胞壁內外濃度差。滲漉法浸出效果及提取程度均優于浸漬法。
        滲漉法對藥材粒度及工藝條件的要求較高，一般滲漉液流出速度以1kg藥材計算，慢速浸出以1—3ml/min為宜；快速浸出以3—5ml/min為宜。滲漉過程中，隨時補充溶劑，使藥材中有效成分充分浸出。浸出溶劑的用量一般為1：4—8（藥材粉末：浸出溶劑）。
        2、濃縮、干燥技術
        浸膏劑的濃縮與干燥方法很多，Z近常用于中藥浸膏的濃縮或干燥的新技術有：薄膜濃縮、反滲透法和噴霧干燥、離心噴霧干燥、微波干燥及遠紅外干燥技術等。現舉例說明噴霧干燥與冷凍干燥技術的在中藥顆粒劑制備中的應用。（1）噴霧干燥與干法制粒工藝  該法是將藥材浸出液經噴霧干燥制成于浸膏粉，加入輔料．先預壓成粗片，然后粉碎成顆粒的一種新工藝。它實現了瞬間干燥，防止了有效成分損失，同時保證了顆粒和性狀的均一性，使顆粒具有較穩定的崩解性和溶散性，從而克服了濕法造粒工藝的溶媒殘留、變色、儲存不穩定等缺點。上海中藥制藥一廠利用動態水提取和干法制粒工藝，成功地研制出粒度集中、不易粘連的六昧地黃丸（顆粒型）沖劑。（2）冷凍濃縮與冷凍干燥技術  冷凍濃縮技術是使藥液于—5～—20℃低溫冷凍，通過不斷攪拌使結出冰塊成為微粒，然后以離心機除去冰屑而得到濃縮的浸膏。此種超低溫濃縮可達到有效成分的高保留率。如桂枝芍藥湯中的有效成分桂皮醛，采用冷凍濃縮法可保留該成分為一般真空加熱濃縮法的50倍之多。但反潮性強，成本高，未能用于大量生產。
       3、制粒方法
        中藥顆粒劑制粒的程序一般是將濃縮到一定比重范圍的浸膏按比例與輔料捏合，必要時加適量的潤濕劑，整粒，干燥。
        成型技術可分為三種：干法成型、濕法成型和直接成型。
        （1）干法成型。系在干燥浸膏粉末中加入適宜的輔料（如干粘合劑），混勻后，加壓成逐步整到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由壓片機和粉碎機（振蕩式）組合而成，則成型率也較低，如小青龍湯的顆粒成型率只有30％—40％，如用現代技術自動生產的制粒設備系統，生產小青龍湯的顆粒，成型率為65％—70％，且每批顆粒的質量相差無幾，溶出性一致。
干法成型不受溶媒和溫度的影響，易于制備成型，質量穩定，比濕法制粒簡易，崩解性與溶出性好．但要有固定的設備。
        （2）濕法成型。系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液質、多糖類等物質為粘合劑，與適宜輔料（如賦形劑等）混勻后，必要時在80℃以下熱風干燥除去少量水分，然后加潤濕劑（常用90％乙醇）制成軟材，用擠壓式造粒機或高速離也切碎機等制成濕粒．濕粒干燥一般使用通氣式干燥機、平行流干燥機或減壓于燥機（減壓干燥時的真空度一般為2．67－13．3kpa），Z后整粒的機械有振蕩器和按筒式成粒器．也可用造粒機整粒。濕法成型必須優選輔料，處方合理才能使質量穩定，確保顆粒劑的崩解性與溶出性。
       （3）直接成型。系由濕法成型演變而來，特點是煉合成軟材，造粒與干燥三道工序同時進行，即流化造粒
        4、濕顆粒的干燥
濕粒制成后，應盡可能迅速干燥，放置過久濕粒易結塊或變質。干燥溫度一般以60－80℃為宜。注意干燥溫度應逐漸升高，否則顆粒的表面于燥易結成一層硬膜而影響內部水分的蒸發；而且顆粒中的糖粉驟遇高溫時能熔化，使顆粒堅硬，糖粉與其共存時，溫度稍高即結成粘塊。
        顆粒的干燥程度可通過測定含水量進行控制，一般應控制在2％以內。生產中憑經驗掌握，即用手緊捏干粒，當在手放松后顆粒不應粘結成團，手拳也不應有細粉，無潮濕感覺即可。干燥設備的類型較多，生產上常用的有烘箱或烘房、沸騰干燥裝置、振動式遠紅外干燥機等。
        （1）烘箱或烘房。是常用的氣流干燥設備，將濕顆粒堆放于烘盤上，厚度以不超過2cm為宜。烘盤置于擱架上或烘車擱架上，集中送入干燥箱內干燥。這種干燥方法對被干燥物料的性質要求不嚴，適應性較廣，但是這種干燥方法有許多缺點，主要體現在以下三點：①在干燥過程中，被干燥的顆粒處于靜態，受熱面小，因而包裹于顆粒內的水分難以蒸發，干燥時間長，效率低，浪費能源。②顆粒受熱不勻，容易因受熱時間過長或過熱而引起成分的破壞（2）沸騰干燥。又名流化床干燥，沸騰干燥是流化技術在干燥上的一個新發展。沸騰干燥的原理：是利用熱空氣流使濕顆粒懸浮，呈流態，如“沸騰狀”，物料的跳動大大地增加了蒸發面，熱空氣在濕顆粒間通過，在動態下進行熱交換，帶走水氣，達到干燥的目的。負壓抽氣法沸騰干燥，能使水蒸氣快速排出，廂式負壓沸騰干燥床即為此類干燥設備。沸騰干燥主要用于顆粒性物料的干燥，如顆粒劑、片劑等顆粒干燥。沸騰干燥效率高，干燥速度快，產量大，干燥均勻，干保溫度低，操作方便，適于同品種的連續大量生產。沸騰干燥法的干顆粒中，細顆粒比例高，但細粉比例不高，有時干顆粒不夠堅實完整。此外干燥室內不易清洗，尤其是有色制劑顆粒干燥時給清潔工作帶來困難。（3）振動式遠紅外干燥機。應用振動式遠紅外干燥機進行顆粒干燥，是70年代發展起來的一項新技術。其原理是遠紅外加熱干燥，主要利用遠紅外輻射源所發出的遠紅外射線，直接被加熱的物體所吸收，產生分子共振，引起分子原子的振動和轉動，從而直接變為熱能使物體發熱升溫，達到干燥目的。性能特點：振動式遠紅外干燥機具有快速、和耗能低的特點。快速，濕顆粒在機內停留6－8分鐘，而通過遠紅外輻射時僅1.5－2.5分鐘，箱內氣相溫度達68℃，干燥能力每小時干燥干料120kg。干燥時物料Z高溫度為90℃，由于加熱時間短，藥物成分不易破壞，顆粒也起滅茵作用．顆粒外觀色澤鮮艷均勻、香味好．成品含水量達到2％以上，達到優級品水平。耗費低，平均每度電能干燥藥物3．5kg。振動式遠紅外干燥對被干燥顆粒的性質有一定的要求，有些顆粒劑濕粒粘度較大，若不經任何處理，直接進入振動式遠紅外烘箱，在干燥過程中顆粒容易粘結，形成大顆粒或塊狀物，使包裹于大顆粒內的水分難以蒸發，部分顆粒還容易粘結在遠紅外烘箱振槽板面上，造成積料和結焦現象。因此，在使用振動式遠紅外烘箱干燥顆粒前，先對濕顆粒進行室溫去濕須處理，使顆粒的性質能滿足要求。采用空氣除濕機或硅膠吸濕等方法能較好地解決上述問題。
         5、整粒
         濕粒用各種干燥設備干燥后，可能有結塊粘連等，須再通過搖擺式顆粒機，過一號篩（12－14目），使大顆粒磨碎，再通過四號篩（60目）除去細小顆粒和細粉，篩下的細小顆粒和細粉可重新制粒，或并入下次同一批藥粉中，混勻制粒。
顆粒劑處方中若含芳香揮發性成分，一般宜容于適量乙醇中，用霧化器均勻地噴灑在干燥的顆粒上，然后密封放置一定時間，等穿透均勻吸收后方可進行包裝。
        6、包裝
        顆粒劑中因含有浸膏或少量蔗糖，極易吸潮溶化，故應密封包裝和干燥貯藏。用復合鋁塑袋分裝，不易透濕、透氣，貯存期內一般不會出現吸潮軟化現象。
制備過程注意事項
        1、藥材原料：制備顆粒劑所選用藥材不但注重地道藥材、區分藥材的真偽、質量優劣，而且要根據藥樹的特性分析其是否適宜此劑型。
        2、藥材煎煮次數與時間：大生產中顆粒劑，一般采用兩次煎煮，以免煎煮次數越多，能源、工時消耗越大
        3、清膏的比重：藥材經水煎煮，去渣濃縮后得清膏。經實踐證明，清膏比重越大，和糖粉混合制粒或壓塊崩解時限越長。
        4、顆粒的烘干溫度與時間：顆粒干燥溫度應逐漸升高，否則顆粒的表面干燥后不僅會結成一層硬膜而影響內部水分的蒸發，而且顆粒中的糖粉因驟遇高溫能熔化，使顆粒變堅硬而影響崩解。干燥溫度一舶控制為60－80℃為宜。
        5、顆拉的含水量：顆粒的含水量與機壓時沖劑的成型質量及藥品在貯藏期間質量變化有密切關系。含水量過高，生產塊狀沖劑易粘沖，貯存間易變質。含水量過少，則不宜成塊。顆粒含水量以控制在3％—5％為宜。
        6、顆粒的均勻度：顆粒均勻度對顆粒劑的外觀質量有較大影響。顆粒型的沖劑一般選用14－18目篩制成額粒，于70℃以下烘干，再用10－12目篩整粒即可。

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